Nel 1871 De Sanctis viene nominato professore di Letteratura Comparata presso l’università di Napoli, dove terrà corsi annuali fino al 1876.
Nel 1872 pubblica i Nuovi Saggi Critici e la celebre prolusione La scienza e la vita.
Nel gennaio del 1875 compie un viaggio in alcuni paesi del collegio elettorale di Lacedonia, nella sua provincia natìa, per promuovere personalmente la propria candidatura come deputato, dopo che il primo ballottaggio era stato annullato per sospette irregolarità.
Il racconto di quel viaggio viene pubblicato prima a puntate sulla «Gazzetta di Torino» e nel 1876 diviene un libro intitolato Un Viaggio Elettorale.
In seguito viene nominato altre due volte Ministro dell’Istruzione (1878 e 1879).
Nel 1881, lottando contro gravi infermità fisiche, comincia a dettare le sue memorie alla nipote Agnese. Tali memorie, rimaste incompiute, saranno pubblicate postume, nel 1889, dall’amico Pasquale Villari in un volume intitolato La Giovinezza.
Francesco De Sanctis muore a Napoli il 29 dicembre 1883.